Wieder sehen können dank Gentherapie

Es ist selten, doch es kommt vor: Ein Kind wird mit einem Gendefekt geboren, der dazu führt, dass es schon früh erblindet. Bisher mussten sich die betroffenen Familien damit abfinden und Strategien entwickeln, mit denen diese Kinder ihr Leben auch ohne Augenlicht meistern können. Augenärzte waren machtlos. Mit Hilfe der Gentherapie möchten sie künftig den Betroffenen helfen: Eine Injektion unter die Netzhaut sorgt dafür, dass Kopien des gesunden Gens in die erkrankten Zellen des Auges “eingebaut” werden. Das Ziel: Ein Mensch, der sonst unweigerlich erblindet wäre, behält sein Augenlicht.

Erste Gentherapie 2017 zugelassen

2017 kam das erste Medikament auf den Markt, mit dem dies bei einer seltenen, genetisch bedingten Augenerkrankung gelingen soll. “Voretigene neparvovec”, so der komplizierte Name des Wirkstoffs, ist zur Behandlung von Netzhautdystrophien durch Mutationen im RPE65-Gen zugelassen. Diese Krankheit trifft etwa einen von 200000 Menschen. Erst vor zwei Jahrzehnten, im Jahr 1997, hatten Forscher entdeckt, dass Mutationen im RPE65-Gen zu einer im Kindesalter beginnenden Netzhauterkrankung führen, welche auch als Lebersche kongenitale Amaurose bezeichnet wird. Die Mutationen sorgen für Veränderungen bei einem Enzym, das für die Erneuerung des Rhodopsins (Sehpurpur) wichtig ist. In der Folge sterben die Zellen der Netzhaut ab. Die Betroffenen zeigen schon in der frühen Kindheit Zeichen der Krankheit und klagen über Dunkelsehprobleme, wobei das Spektrum der Erkrankung sehr breit ist und manche Erkrankten noch bis ins Erwachsenenalter eine gut erhaltene zentrale Sehfunktion aufweisen. Die vor zwei Jahren zugelassene Behandlung gibt Anlass zur Hoffnung, dass die Patienten zumindest ein gewisses Sehvermögen behalten – allerdings fehlen noch Erfahrungen, ob der Erfolg der Therapie auch langfristig, über viele Dekaden anhält.

Beispielhafte Entwicklung

Für Wissenschaftler machten einige Umstände die Lebersche kongenitale Amaurose besonders interessant, um die Entwicklung einer Gentherapie beispielhaft zu testen: Nur ein einziger Gendefekt muss “repariert” werden, was es leichter macht, ein Medikament dafür zu entwickeln. Zudem geschieht die Behandlung im Augeninneren, das für die Ärzte leicht zugänglich ist. Nur wenig Flüssigkeit muss hierfür unter die Netzhaut injiziert werden, und das Risiko, dass das Medikament das Auge verlässt und im Körper zirkuliert, ist sehr gering. Auswirkungen auf den gesamten Körper sind daher kaum zu befürchten. Hinzu kommt eine besondere Eigenschaft des Auges, sein “Immunprivileg”, aufgrund dessen keine Abwehrreaktionen eintreten.

Viren als “Gentaxis”

Um das Medikament zu den Zielzellen zu bringen, ist die Entfernung des Glaskörpers, eine sogenannte Vitrektomie, nötig. Dies ist ein standardisierter, häufiger Eingriff an Netzhautzentren. Unter sterilen Bedingungen findet anschließend eine Injektion ins Innere des Auges statt. Das Ganze dauert nur eine halbe Stunde. Bei dem Medikament handelt es sich um speziell programmierte Viren, die als “Gentaxis” ins Auge geschickt werden. Im Labor werden dafür Adeno-assoziierte Viren entwickelt, in die das gesunde Gen verpackt wird. Die Viren schleusen dieses korrekte Gen direkt in die Zielzelle, das retinale Pigmentepithel, um so dauerhaft ihr Überleben zu ermöglichen.

Erfolg ein Jahr nach der Behandlung war Grundlage für die Zulassung
Für die Zulassung des Medikaments – der ersten Gentherapie am Auge, die jemals auf den Markt kam – war eine Studie mit nur 31 Patienten ausschlaggebend. Da die Erkrankung so selten ist, sind große Studien mit Hunderten oder gar Tausenden Patienten, wie man sie von anderen Medikamenten kennt, nicht möglich. 21 der Studienteilnehmer erhielten die neue Behandlung, 10 weitere Patienten dienten als Kontrollgruppe. Untersucht wurde, wie die Patienten ein Jahr nach der Behandlung in einem speziellen Test abschnitten, dem “multi-luminance mobility test” (MLMT). Dabei durchlaufen die Teilnehmer einen Parcours mit unterschiedlichen Hindernissen bei verschiedenen Lichtverhältnissen. Zusätzlich wurden die Sehschärfe und viele weitere Parameter der Patienten kontrolliert. Die behandelten Patienten meisterten den Parcours nach einem Jahr deutlich besser als die Patienten der unbehandelten Kontrollgruppe. Auch die Sehschärfe war nach der Behandlung besser als bei den nicht behandelten Patienten. Schwerwiegende Nebenwirkungen der Therapie traten nicht auf.
Damit konnte bewiesen werden, dass die Gentherapie wirkt. Ob der Effekt auch langfristig anhält, ist allerdings noch abzuwarten, dafür ist die Behandlungsmethode noch zu neu. Zu wünschen ist, dass die Patienten für den Rest ihres Lebens von dieser einmaligen Injektion profitieren.

Herausforderung für das Gesundheitssystem

Der Preis, den das Gesundheitssystem für die Behandlung zu zahlen hat, ist hoch: 345000 Euro fordert der Hersteller für jede einzelne Injektion. Diese Kosten rechtfertigen eine hohe Erwartung und stellen eine Herausforderung für jedes Gesundheitssystem dar – zumal weiterhin neue, zum Teil noch wesentlich teurere Gentherapien auf den Markt kommen. Als Rechtfertigung für den hohen Preis verweisen die Hersteller auf die aufwendige Entwicklung und die meist geringe Zahl an Patienten.

Weiter Weg vom Symptom zur Behandlung

Der Weg vom Symptom zur Behandlung ist weit: Eine Krankheit wird zunächst anhand der Symptome, die sie hervorruft, und anhand der messbaren Veränderungen der Augen definiert. Aufbauend auf diesem Phänotyp machen sich die Forscher dann auf die Suche nach den zugrunde liegenden Gendefekten. Erst wenn sie diese identifiziert haben, können sie ein Produkt entwickeln, um diese Defekte zu reparieren. Hat man eine Therapie gefunden, wird sie – wie andere Behandlungen auch – zunächst im Tiermodell und anschließend in klinischen Studien an Menschen erprobt. Dabei kommen die meisten Therapieansätze nicht in die “Endrunde”: In den sogenannten Phase-III-Studien geht es um eine Zulassung für die allgemeine Versorgung der Patienten.

Vorbild für weitere Medikamente

Es ist zu hoffen, dass nach dem Vorbild der ersten Gentherapie weitere Medikamente entwickelt werden, die bei anderen erblichen Augenerkrankungen eingesetzt werden können. Beispielsweise wird derzeit eine Gentherapie für die Krankheit Choroideremie entwickelt. Diese Krankheit wird durch eine Genveränderung auf dem X-Chromosom hervorgerufen und tritt, da Männer nur ein X-Chromosom haben, fast nur bei Männern auf. Betroffen ist etwa ein Mensch von 50000.

Gentherapie gegen die feuchte AMD?

Ein etwas anderes Ziel verfolgt eine weitere Neuentwicklung, die sehr vielen Patienten zugutekommen könnte: In ersten Studien wird untersucht, ob sich eventuell auch die feuchte altersabhängige Makuladegeneration mit einer Gentherapie behandeln lässt. Bisher erhalten Patienten mit dieser Augenerkrankung immer wieder Medikamentengaben ins Auge, um die Erblindung zu verhindern. Mit einer Gentherapie, so der neue Ansatz, könnten die Netzhautzellen so verändert werden, dass sie selbst einen Wirkstoff produzieren. In das Erbgut der Zellen wird eine neue DNA-Sequenz eingebaut. In der Folge produziert die Zelle einen dem Aflibercept ähnlichen Wirkstoff. Eine erste klinische Studie mit betroffenen Patienten fand bereits statt. Wenn sich das Konzept bewährt, müssten Patienten künftig nur noch einmal behandelt werden und nicht alle paar Wochen eine Injektion erhalten. Der organisatorische Aufwand und die Belastung für die Betroffenen ließen sich damit deutlich verringern.

Fazit

Die erste zugelassene Gentherapie am Auge gibt Patienten mit einer seltenen, genetisch bedingten Augenerkrankung Hoffnung: Mit einer einmaligen Behandlung wird der Gendefekt in den Netzhautzellen „repariert“ und so die Degeneration der lichtempfindlichen Schicht im Auge gestoppt. Nach dem Vorbild dieser neuartigen Behandlung sollen nun auch Therapien für andere erbliche Augenerkrankungen entwickelt werden. Ein weiterer Ansatz zielt darauf ab, dass im Auge selbst Wirkstoffe produziert werden – etwa gegen die feuchte Form der altersabhängigen Makuladegeneration. Gentherapien sind ein neues, noch junges Behandlungskonzept, das allmählich seinen Weg in die Gesundheitsversorgung findet. Damit verbunden sind hohe Kosten, die eine erhebliche Herausforderung für das Gesundheitssystem darstellen.

Quellen: Dr. Philipp Herrmann, PhD, FEBO / Oberarzt und Leiter der Sprechstunde für seltene Netzhauterkrankungen / Universitätsaugenklinik Bonn auf augenlicht.de (Text), pixabay.de (Foto)